基因检测

遗传性疾病是因个人基因异常突变而引起的疾病的总称。这类疾病受患者基因型和其他遗传因素的影响。
遗传性疾病可分为多种类型，主要有以下几类。

单基因疾病是由单个基因突变引起的一类疾病。
它们是由基因位点上的基因突变（如碱基缺失、替换或插入等突变）引起的，通常遵循潜伏（隐性）或显性（显性）遗传模式。
在潜伏（隐性）情况下，如果两个等位基因都携带突变，突变就会导致疾病。相反，如果其中一个等位基因正常，即使存在突变也不会发病。
在显性（显性）情况下，只要有一个基因携带突变就会导致疾病，因此父母一方携带突变就足以将疾病遗传给后代。
单基因遗传疾病是由一个基因的功能缺失或突变引起的，因此特定功能的缺失或改变会影响身体的特定部位或功能。

单基因疾病根据其遗传方式可分为三类。

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在显性遗传中，只要有一个异常基因拷贝（等位基因）存在就会导致发病。 这意味着显性（显性）等位基因比潜伏（隐性）等位基因具有表型优势。

〔 表型表达 〕

在显性（显性）遗传中，异常表型出现在杂合子（Aa）和纯合子（AA）等位基因中。 A “代表异常等位基因，”a "代表正常等位基因。

〔 遗传模式 〕

显性（显性）遗传病由父母传给子女的概率为 50%。
这是因为携带异常等位基因（Aa）的父母将该等位基因遗传给子女的几率为 50%。

〔 例如 〕

亨廷顿氏病:

亨廷顿氏病是一种神经退行性疾病，由 CAG 重复序列异常扩展的显性基因突变引起。

家族性高胆固醇血症:

低密度脂蛋白受体基因突变导致胆固醇代谢异常，从而引起高胆固醇血症。

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在潜伏（隐性）遗传中，只有当基因（突变）的两个拷贝（等位基因）都异常时才会发病。 这意味着潜伏（隐性）等位基因的表型被正常等位基因所掩盖。

〔 表型表达 〕

在隐性遗传中，异常表型只出现在纯合子（aa）的情况下。
a “代表异常（突变）等位基因，”A "代表正常等位基因。
杂合子（Aa）表现型正常，但这些个体被称为隐性基因携带者，可能会将异常基因遗传给下一代。

〔 遗传模式 〕

在隐性遗传疾病中，当父母双方都是携带者时，后代患病机率为25%。 这是因为25%的携带者组合（Aa x Aa）是纯合子（aa），另外 50%是携带者（Aa），25%正常（AA）。

〔 例 〕

囊性纤维化:

CFTR 基因突变会导致粘液分泌异常，从而引发肺部和消化系统的严重问题。

苯丙酮尿症（PKU）:

PAH 基因突变会导致苯丙氨酸代谢障碍，造成智力迟钝和生长迟缓。

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●与性染色体相关的基因：

单基因遗传病也可能与性染色体（X和Y染色体）有关。这些疾病根据性别表现出不同的遗传模式。

●X连锁隐性遗传：

在X连锁隐性遗传中，异常（突变）基因位于X染色体上。这种类型的疾病多发于男性。

〔表型表现 〕

男性（XY）只有一条 X 染色体。因此，没有正常等位基因，只有一个异常等位基因（Xa）会导致疾病。
女性（XX）有两条 X 染色体，因此只有当出现两条异常等位基因时，才会出现（XaXa）疾病。 只有一个异常等位基因（XaX）的患者是携带者，但通常不会出现任何症状。

〔 遗传模式 〕

在携带者女性（XaX）和正常男性（XY）之间，所生男孩有 50%的机率患有这种疾病，所生女孩有 50%的机率成为携带者。 在患病男性（XaY）和正常女性（XX）之间，所生女孩都是携带者，所生男孩都是正常人。

〔 示例 〕

血友病:

一种因缺乏凝血因子而导致出血难以止住的疾病

杜兴氏肌肉萎缩症:

一种导致进行性肌肉萎缩的疾病。

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显性（显性）遗传和隐性（隐性）遗传是单基因疾病发病机制中的重要概念。
在显性（显性）遗传中，即使一个基因异常也会导致疾病发生，而在隐性（隐性）遗传中，只有两个基因都异常才会导致疾病发生。
了解这些差异为遗传病的风险评估、遗传咨询和治疗方法的开展奠定了基础。

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单基因遗传病的发病率取决于它们是由新的（ de novo ）突变还是由遗传引起的。一般来说，遗传性疾病更为常见。

在遗传性疾病中，患者更有可能遗传自突变的父母。如果是隐性（隐性）遗传疾病，即使父母一方携带突变，子女也有可能患病。另一方面，如果是显性（显性）遗传病，如果父母一方携带变异，孩子就更有可能患病。

另一方面，新型（ de novo）突变也可能导致疾病。新发基因突变通常不是从父母一方遗传而来，而是在个体生殖细胞或胎儿发育过程中发生的变异。新的基因突变可导致疾病的发生，但这些疾病的遗传重现性通常很差，因此很难根据家族史来评估风险。

因此，许多单基因遗传病主要是遗传性的，新基因突变导致的发病相对罕见，需根据具体疾病和突变而论。

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●软骨增生症 (Achondroplasia)

软骨增生症是一种软骨异常，导致骨骼形态和生长异常的遗传性疾病。
它是由 FGFR3 基因突变引起的。基因突变会导致基因功能异常，过度抑制骨骼生长，造成身材矮小和四肢短缩等症状。

●杜兴氏肌肉营养不良症 (Duchenne Muscular Dystrophy、DMD)

肌肉萎缩症是一组以肌肉退化和肌力下降为特征的疾病。
杜兴氏肌肉萎缩症是由 X 染色体上的 DMD 基因突变引起的。这种基因突变导致肌肉蛋白肌营养不良，蛋白生成不足，从而损害肌肉结构和功能。

●亨廷顿氏病（Huntington's Disease、HD）:

亨廷顿氏病是一种中枢神经系统退行性疾病，神经元细胞进行性死亡会导致运动和认知功能受损。 该病由 HTT 基因突变引起，呈显性遗传模式。

●先天性肌萎缩综合征（Congenital Myasthenic Syndromes、CMS）:

先天性多发性肌炎是一组由神经肌肉接头功能障碍引起的疾病。
这些疾病是由参与神经递质释放和接收的基因突变引起的。

●苯丙酮尿症（Phenylketonuria、PKU）:

苯丙酮尿症是一种由苯丙氨酸代谢异常引起的代谢性疾病。这种疾病是由苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺陷引起的。

●囊性纤维化（Cystic Fibrosis、CF）

囊性纤维化是一种遗传性疾病，主要影响肺部、胰腺和胃肠道等器官。这种疾病是由 CFTR 基因突变引起的。CFTR 基因编码是一种调节氯离子（阴离子）转运的蛋白质，基因突变会阻碍氯离子的正常转运。
CF 的症状包括慢性呼吸道感染、肺功能减退、消化道问题（如胰腺功能不全，肠梗阻等）、体重增加困难和盐排泄不良。该病呈隐性遗传模式，如果父母双方都携带基因突变，子女也有可肯会患上 CF。CF 的诊断基于基因检测和临床症状，早期发现和治疗非常重要。
目前，治疗 CF 的先进疗法包括对症治疗和药物治疗，可改善患者的生活质量。但是，这种疾病仍然无法治愈，患者需要终生接受持续的管理和治疗。

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单基因疾病的诊断是通过家族病史研究和基因检测进行的。遗传咨询师和临床遗传学家的合作也很重要。治疗取决于疾病及其症状，但通常以减轻症状或延缓疾病进展为目的。例如，可以使用物理疗法和某些药物。此外，通过胚胎植入前遗传学诊断（PGT-M），可以在体外受精过程中筛查胚胎的基因突变状态，以选择合适的胚胎进行移植（妊娠）

单基因疾病的检测步骤如下：

调查家族病史

第一步是调查疾病是如何在家族中传播的。了解某种疾病在家族中传播了多少代是很重要的。根据家族史，可以发现特征性的遗传模式。

基因分析和基因图谱绘制

遗传分析和基因图谱用于确定致病基因。这包括使用遗传标记进行 DNA 测序和分析。目的是找出与特定疾病相关的特定基因突变。

遗传咨询

遗传咨询是提供与遗传风险和基因检测结果有关的信息的过程。这包括有关家族史、遗传风险评估、检测解释、疾病风险和管理的信息。

功能分析

当发现某一特定基因发生突变时，要进行功能分析，以了解该基因的功能如何受到影响。 这包括体外和体内实验，以及使用细胞和动物模型进行分析。

临床试验

当发现特定基因的突变与特定疾病相关时，可进行临床试验以探索治疗或预防该疾病的方法。

通过这些步骤，可以确定与特定疾病相关的特定基因变异，并开展研究以了解疾病和开发治疗方法。

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单基因疾病研究正在通过创新方法不断发展，如基因编辑技术的开发和基因疗法的新可能性。 这有望开发出治疗遗传病因的新疗法。
此外，可以对体外受精产生的胚胎进行检查（PGT-M），选择不受疾病影响的胚胎进行移植和妊娠，而不是直接治疗病因。

单基因遗传病是由单个基因突变引起的疾病，可通过基因分析和家族史研究进行诊断。
治疗方法因疾病及其症状而异，但一般都旨在缓解症状和控制病情发展。最新的研究趋势有望开发出新的治疗方法和治疗策略，从而改善患者的生活质量。

[引自网站]

https://www.invitra.com/en/monogenic-disorders/

https://www.msdmanuals.com/ja-jp/home/01-知っておきたい基礎知識/遺伝学/単一遺伝子疾患の遺伝?ruleredirectid=464

https://www.msdmanuals.com/ja-jp/professional/24-その他のトピック/遺伝医学の一般原則/単一遺伝子の異常?ruleredirectid=465

多基因疾病是一个非常有趣和复杂的遗传学领域，涉及多个基因。
单基因疾病是由单个基因突变导致疾病，而多基因疾病则不同，它涉及许多基因变异，这些基因变异相互影响，共同导致疾病的发生。
本页详细介绍了全基因组关联分析（GWAS）、单核苷酸多态性（SNP）、关联分析和孟德尔随机化等先进的遗传学研究技术，重点介绍了高血压和糖尿病等与生活方式有关的疾病。

多基因疾病的常见例子包括心血管疾病、糖尿病、肥胖症、抑郁症和精神分裂症等。 这些疾病之所以被认为是多基因疾病，是因为它们同时受到遗传因素和环境因素的影响。
遗传因素也是由许多基因的累积效应造成的，这与单基因疾病不同。

〔 高血压 〕

高高血压是动脉血压持续偏高的一种慢性病。它是心脏病发作和中风等心血管疾病的主要风险因素。

遗传因素:

许多基因位点与高血压有关。这些基因位点包括调节肾钠处理、血管张力和肾素-血管紧张素系统等生理过程的基因。

环境因素

高盐饮食、缺乏运动和压力等生活方式因素对罹患高血压的风险有很大影响。

〔 糖尿病 〕

糖尿病，尤其是2型糖尿病，是一种代谢性疾病，其特点是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足导致的高血糖状态。

遗传因素

目前已发现几种影响胰岛素分泌和葡萄糖代谢的基因变异。这些基因通常涉及胰腺β细胞功能和胰岛素传导路径。

环境因素

饮食习惯、肥胖和缺乏运动是导致 2 型糖尿病的重要环境因素。

〔 什么是 SNP？ 〕

单核苷酸多态性（SNP）是基因内最常见的遗传变异形式，是指组成 DNA 的单个碱基（A、T、C、G）在基因组特定位置上的差异。人类基因组包含约 30 亿个 DNA 碱基对，其中已知的 SNP 约有1000万个。这些变异是个体间遗传多样性的重要组成部分。

●检测SNP的方法

检测SNP的技术发展迅速。常见的方法包括

①DNA测序

下一代测序（NGS）技术用于快速准确地检测大型基因组中的SNP。

②基因分型芯片

利用靶向特定 SNP 的芯片技术一次性检测大量 SNP。这些这些芯片成本效益高，适用于大规模群体研究。

●SNP数据库

检测到的SNP会在数据库中登记。典型的数据库包括以下几种。

①dbSNP

由 NCBI 提供的 SNP 数据库，包含数百万 SNP 的信息。

②1000 基因组项目

该项目全面覆盖人类遗传多样性，公布从全球不同人群收集的 SNP 数据。

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〔 SNP的分类 〕

根据 SNP 所在位置的基因功能，SNP 可分为以下几类

①编码区 SNP

●同义 SNP （Synonymous SNP）

不影响基因编码的氨基酸序列的突变。编码氨基酸序列的三个碱基（密码子）可编码２０种不同的氨基酸。 因此，编码一种氨基酸的碱基组合可能不止一种。例如，密码子GAA 和 GAG 都编码谷氨酸。但是，即使第三个碱基从 A 突变为 G，编码的氨基酸仍然相同。因此，编码的氨基酸序列没有差异。

●非同义 SNP（Nonsynonymous SNP）

改变基因编码的氨基酸序列的突变。非同义 SNP 又可分为错义突变（基因编码的氨基酸变为另一种氨基酸）和无义突变（氨基酸变为终止密码子，并最终位于所编码氨基酸序列的中间）。

②非编码区 SNP

位于调节基因表达位置和时间的区域（启动子和增强子）和内含子区域的突变。 它们会影响基因剪接和转录的效率。

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〔 SNP 的功能性后果 〕

SNP 对基因和蛋白质功能有各种影响。这些影响包括以下几个方面。

①基因表达调控

位于调控区域的 SNP可通过与转录因子结合或改变染色质结构来改变基因的表达水平。

②改变蛋白质功能

非同义 SNP 可通过改变蛋白质的氨基酸序列来影响其功能和稳定性。

③剪接改变

位于内含子和外显子界面的 SNP 可改变剪接模式。

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〔 SNP 研究与应用 〕

①疾病关联研究

●GWAS

利用 SNP确定与疾病相关的遗传变异的研究。通过发现特定 SNP 与疾病之间的关联，可以阐明这些疾病的致病机制和风险因素。下一节将详细介绍 GWAS。

●疾病风险预测

如果已知某个 SNP 的存在会增加患某种疾病的风险，例如全球基因组分析系统(GWAS)的结果，则可以用它来评估个人的风险。

●功能研究

通过研究特定 SNP 的差异是如何影响基因的功能，可将这些信息用于研究，加深对疾病病理的理解，阐明发病机制。

②个性化医疗

SNP 信息可用于为个别病人选择最合适的治疗方法或药物。例如，涉及药物代谢的基因中的 SNP 可帮助确定每个病人的适当用药剂量，因为它们会影响药物的疗效和副作用。

它们还可以影响风险评估，预测多基因疾病的进展。

③进化和群体遗传学

SNP 数据可用于研究不同种群之间的遗传多样性。
这可以揭示人类进化、迁移模式和种群之间的遗传关系。

全基因组关联分析是对与特定疾病或特征相关的 SNP 进行全基因组扫描。通过比较患病者和未患病者的基因组，可以找出导致疾病风险的基因变异。

全球基因组分析从大型队列（人群）中收集 DNA 样本，并利用高通量基因分型技术分析数十万到数百万个 SNP。
因此，许多与高血压和糖尿病相关的风险基因位点已被全球基因组研究发现。虽然这些经基因组学分析确定的基因位点对疾病的影响都很小，但它们的聚集有助于多基因疾病的发生。

连锁分析是一种通过研究家族内标记基因（SNP）的遗传模式来绘制遗传图谱，从而确定致病基因的方法。

●原理

在减数分裂过程中，当精子和卵子产生时，同源染色体之间会发生基因重组。
物理上相近的基因重组频率低于相距较远的基因，因此更倾向于共同遗传。 根据这些频率，可以估算出基因之间的距离，并绘制出遗传图谱。
この頻度を元に遺伝子間の距離を推定して遺伝子地図を作成します。
由此，可以找到距离较近（有较高的共同遗传倾向）的标记基因，从而缩小致病基因的范围，最终确定致病基因。

多基因疾病的应用：连锁分析主要用于单基因疾病，但也可用于确定导致多基因性状的基因组区域。
然而，由于分析的复杂性，对于遗传形式复杂的疾病，如多基因疾病，其效果不如 GWAS。

孟德尔随机化是一种利用遗传变异（SNP）来推断观察性研究中风险因素与疾病之间因果关系的技术。

●概念

在调查药物效果等情况下，可将患者随机分配到药物治疗组或非药物治疗组，从而推断出药物与治疗结果之间的因果关系。
然而，多基因疾病既受环境因素影响，也受遗传因素影响，因此很难研究特定风险因素与疾病之间的因果关系。 因此，可以利用基因从亲代到子代的随机分布来估计风险因素与疾病之间的因果关系。
这模拟了临床试验中的随机分配过程。

●应用

它有助于澄清观察性研究中发现的关联是否是因果关系。
例如，考虑高体重指数（BMI）是糖尿病病因的因果推论。首先，首先找到一个与糖尿病无关但与BMI相关的基因（SNP）
通过评估带有该基因的比例和患有糖尿病的比例，可以估算出因果关系。

现代研究将 SNP 分析、GWAS、关联分析和孟德尔随机化相结合，以全面了解多基因疾病。
这些综合方法有助于阐明疾病的基因结构，并确定潜在的治疗目标。 这样做的目的是针对病因靶点，而不是对症治疗。

高血压和糖尿病等与生活方式相关的疾病、多基因疾病代表了遗传与环境之间复杂的相互作用。
SNP 分析、GWAS、关联分析和孟德尔随机化等先进的遗传研究技术是揭示这种复杂性的有力工具。 从分子水平上了解这些疾病，为基于个体基因构成的个性化医疗打开了大门。

探索多基因疾病的深层原因有助于我们了解人类健康和疾病的惊人复杂性，并强调了在遗传学和环境因素方面继续研究和创新的必要性。