使用羊水或绒毛的WGS（全基因组测序）

使用羊水或绒毛的WGS（全基因组测序）是一种检测方法，通过1个碱基单位对基因组成进行检查，判断是否存在可能导致先天性疾病的突变。

3-5%的新生儿出生时患有先天性疾病（先天异常）。其中，25%的原因是染色体异常（如三体、单体、易位等）。由单一基因突变导致的先天性疾病占比为20%，几乎与染色体异常的比例相同。此外，由多种因素（环境与基因突变的复合因素）引起的先天异常占比高达50%。因此，基因突变引起的先天性疾病比例可能比染色体异常更高。

此外，染色体异常（如三体或单体）的发生率会随着年龄的增长而增加。因此，有报告指出，在年龄较轻的人群中，基因突变导致的先天性异常的风险比染色体异常更高。
通过使用羊水或绒毛的WGS（全基因组测序），可以在妊娠早期检测到可能导致疾病的遗传突变，包括新产生的突变，而不仅仅是遗传自父母的变异。

据悉，大约3%-5%的新生儿患有先天性疾病。

25%的原因是染色体异常（如三体、单体或易位）。三体是指一对染色体变为三条。人类通常每对染色体有两条，但三体情况下，有多余的一条染色体。最为人所知的三体疾病是唐氏综合症，其中21号染色体是三条。单体则是染色体缺少一条的情况，例如特纳综合症，其性染色体X只剩一条。

先天性疾病的约一半原因是多因子病（基因突变和环境因素的复合作用）。例如，生活习惯病等一些过去未被认为是由基因突变引起的疾病，随着基因组解析的发展，已经发现了与疾病相关的突变。因此，现在许多疾病被认为是多因子遗传病，单个基因突变并不足以引发疾病，只有当多个突变共同作用时才会导致疾病的发生。

一方面，特定基因突变导致的先天性疾病占比为20%，略低于染色体异常。然而，如果考虑到多因子病的基因突变影响，基因突变导致的先天性疾病可能比染色体异常更为常见。

我们知道，染色体数目异常的发生率与女性年龄相关。随着女性年龄增长，携带染色体异常的卵子比例增加，因此，受精卵或胎儿患三体或单体的风险升高。因此，35岁以上的孕妇通常推荐进行NIPT（新型产前筛查）、绒毛检查或羊水检查。

年轻孕妇的染色体数目异常风险较低，但研究表明，年轻孕妇中单基因突变导致的先天性疾病发生率高于三体或单体。

由单基因突变导致的疾病在罕见的情况下会导致胎儿形态异常并可以通过超声检查发现。然而，常规的PGT-A（PGS）、NIPT、绒毛检查或羊水检查无法检测到这些单基因突变，因此，异常通常在出生后被发现。

单基因突变引发的疾病通常为隐性遗传。这种遗传方式下，当突变基因和正常基因成对时，疾病不会发生，这种状态称为携带者。只有当两条基因都带有突变时，疾病才会发作。

携带者不会表现出疾病症状，因此无法从外观判断。如果偶然两位携带者结为夫妻，子女有25%的几率遗传两条突变基因并发病。

如果提前进行携带者筛查并确认携带者身份，PGT-M（植入前基因诊断）可以选择健康的胚胎进行移植，从而避免遗传疾病。

然而，携带者筛查并非万能。每天都会发现新的致病基因突变，因此携带者筛查可能无法涵盖所有致病突变。此外，突变可能在胚胎发育过程中新出现，尽管父母基因正常，子女仍可能患上先天性疾病。

新突变的发生率虽低，仅为每个碱基约1×10^-8但人类基因组包含约30亿个碱基，这意味着每代大约会产生30个新的突变。研究表明，男性的突变发生率与年龄增长呈正相关，类似于女性的染色体异常。

虽然并非所有突变都会导致先天性疾病，但某些突变位点可能会引发疾病。显然，这种新突变无法通过携带者筛查或PGT-M加以预防。

染色体异常以外，基因突变导致的先天性异常无法通过PGT-A、NIPT、绒毛检查、羊水检查或超声检查发现。然而，通过WGS（全基因组测序），可以从碱基层面对所有基因进行筛查，检测出可能导致先天性疾病的突变。

WGS通过从绒毛或羊水中提取胎儿DNA。提取出的DNA被用于NGS（新一代测序仪）分析，以逐个碱基测序全基因组，并与父母的基因组进行比较，检查是否存在引发遗传病的突变。

基因组中包含编码蛋白质的外显子以及将它们连接起来的内含子等非编码区域（不参与蛋白质的编码）。如果外显子中发生突变，通常会导致无法生成正常的蛋白质。尽管非编码区域不直接参与蛋白质的生成，但它们包含了控制蛋白质的数量、生成的时间和位置的调控部分。因此，非编码区域的突变也可能引发遗传性疾病。在WGS（全基因组测序）中，会检测整个基因组，包括这些非编码区域，寻找可能的突变。

然而，WGS（全基因组测序）也存在局限性。某些突变的临床影响尚不明确，未来的研究可能会改变当前的判断。因此，当前被认为与疾病无关的突变，可能在将来被发现与疾病相关，反之亦然。此外，如果仅部分细胞携带突变（嵌合现象），可能会漏检突变，或即使检测到引发疾病的突变，患者也可能不会发病。

另外，由于遗传性疾病中每个突变的渗透率和表现度不同，即使检测出致病突变，患者也不一定会发病。虽然NGS（新一代测序技术）已经非常成熟，但其碱基序列的读取精度尚未达到100%，因此可能会出现漏检或误判为疾病风险的情况。